В таких обстоятельствах мир на восточной границе долго длиться не мог. Под влиянием различных местных причин, а может быть, и убеждений Фридриха, вспыхнули военные действия. Мануил сам встал во главе войска. Целью похода была столица султаната Иконий (Кония). Византийские войска в 1176 году углубились в горные ущелья Фригии, где находилась недалеко от границы крепость Мириокефалон. Здесь турки неожиданно напали на них с нескольких сторон 17 сентября 1176 года и нанесли полное поражение. Император с трудом спас свою жизнь и успел избегнуть плена. Византийский историк Никита Хониат писал: «Зрелище было поистине достойно слез, или, вернее сказать, зло было так велико, что его невозможно было оплакать: рвы, доверху наполненные трупами, в оврагах целые холмы убитых, в кустах горы мертвецов… Никто без слез и стонов не проходил мимо, но все рыдали и по именам называли погибших друзей и родственников».

Современный событиям историк, проведший некоторое время в Константинополе в 1179 году, так описывает состояние Мануила после поражения при Мириокефалоне: «С этого дня поражение так крепко запечатлелось в его памяти, что, хотя обычно настроение его было веселым, он никогда больше не показывал, несмотря на все усилия придворных, ни малейшей радости и до своей смерти не обрел своей физической силы, ранее такой большой. Он был настолько раздавлен постоянной пыткой, которую ему создавала мысль об этом поражении, что он не мог ни успокоить свой ум, ни обрести обычное спокойствие духа».

В длинном письме, адресованном своему западному другу, королю Англии Генриху II Плантагенету, Мануил объявляет о своем недавнем поражении, стараясь немного его смягчить. В этом письме есть детальное описание сражения и, среди прочего, там можно прочесть интересную информацию о роли в сражении англичан, которые с 1066 года были на византийской службе, в частности, в императорской гвардии.

Несмотря на прискорбный результат сражения при Мириокефалоне, анонимный панегирист Мануила ставит само бегство Мануила от турок в разряд его блистательных деяний, говоря: «Столкнувшись с массой захватчиков-исмаилитов [т.е. турок], он [Мануил] обратился в бегство один, не опасаясь такого количества мечей, стрел и копий». Племянник Мануила украсил свой дом картинами, и, среди прочих, «заказал картину, изображающую подвиги султана, иллюстрируя стены своего дома сюжетом, который лучше было бы оставить во мраке». Вероятнее всего, эта неординарная картина изображала судьбоносную (fateful) битву при Мириокефалоне.

Однако, в силу каких-то совершенно загадочных причин Кылыч-Арслан не использовал своей победы и открыл переговоры с императором, которые и привели к заключению терпимого мира.

Сражение при Манцикерте 1071 года было уже смертельным ударом для владычества Византии в Малой Азии. Но современники этого не понимали и все еще надеялись поправить дела и избавиться от сельджукской опасности. Два первых Крестовых похода этой опасности не уменьшили. Сражение при Мириокефалоне 1176 года окончательно разрушило последнюю надежду Византии на возможность вытеснения из Малой Азии турок. О какой-либо серьезной наступательной политике империи на Востоке после этого не могло быть и речи. С трудом она могла охранять границу и отражать сельджукские толпы, не перестававшие проникать на византийскую территорию. Сражение при Мириокефалоне, по словам историка Куглера, «решило навсегда судьбу всего Востока».

Почти одновременно с этим поражением в Малой Азии Мануил на свое письмо к Фридриху Барбароссе, в котором он изображал положение сельджукского султана как слабое(Фридрих, однако, знал правду о сокрушительном поражении Мануила), с упреками по поводу его сношений с иконийским султаном, получил от германского государя ответ, в котором тот сообщал следующее. Германские императоры, получившие власть от славных императоров римских, должны управлять не только Римской империей, но и «греческим королевством» (ut поп solum Romanum Imperium nostro disponatur moderamine, verum etiam regnum grecie ad nutum nostrum regi et sub nostro gubernari debeat imperio); поэтому он приглашает Мануила признать авторитет западного императора и подчиниться авторитету папы и заканчивает свой ответ заявлением, что в будущем он будет сообразовывать свое поведение с поведением Мануила, напрасно сеявшего смуту среди вассалов западной империи. Итак, в представлении властного Гогенштауфена Византийская империя должна подчиниться ему, как западному императору. Как видно, идея о единой империи не перестала жить и в XII веке; сначала о ней вспоминает Мануил, а потом, когда обстоятельства изменились не в его пользу, о единой империи мечтает Фридрих.

Сражение при Леньяно (1176), закончившееся полным поражением Фридриха в Северной Италии и повлекшее за собой торжество северо-итальянских городов и поддерживавшего их папства, должно было, казалось, несколько поправить дела Мануила в Италии. Но Венецианский конгресс следующего года (1177), в котором участвовали Фридрих, папа и представители итальянских городов, подтвердил самостоятельность последних и примирил германского государя с папой.