Против него создалась сильная партия из вдовы покойного императора Анны Савойской, объявленной правительницей, ее сторонника, бывшего ставленника Кантакузена, алчного и властолюбивого Апокавка, получившего главную власть, патриарха и некоторых других лиц. Характерной чертой междоусобной распри XIV века является участие в ней, то на одной, то на другой стороне, иноземных народов, преследовавших свои политические цели, а именно сербов, болгар и особенно турок, сельджуков и османов. Уже несколько месяцев спустя после смерти Андроника III Кантакузен в одном из городов Фракии провозгласил себя императором (Иоанн VI). Вскоре после этого в Константинополе было устроено торжественное коронование Иоанна V Палеолога. В империи появилось два императора. Кантакузен, нашедший сильную опору в турках (за одного османского султана Кантакузен выдал замуж даже свою дочь), одержал верх. Главный его соперник Апокавк был в это время убит в Константинополе. Как бы дополнением к упомянутой церемонии провозглашения послужила коронация Кантакузена, совершенная в Адрианополе Иерусалимским патриархом, который возложил на голову нового императора золотую корону. После этого столица открыла ему ворота. Правительница Анна Савойская должна была уступить, и Кантакузен был признан императором наравне с Иоанном Палеологом. Вскоре последовала новая коронация Кантакузена, дочь которого Елена была выдана замуж за юного Палеолога. Честолюбивые замыслы Кантакузена исполнились.

В том же году (1347), когда столица открыла ворота Кантакузену, в Риме на короткое время во главе правления встал знаменитый мечтатель, увлеченный воспоминаниями о былой славе Римской республики, трибун Кола ди Риенцо, к которому Кантакузен отправил посольство с поздравительным письмом по случаю достижения им власти над Римом.

Бурное правление Кантакузена, во время которого Иоанн Палеолог был отодвинут на задний план, протекало в тесной связи с международными отношениями эпохи, о чем речь будет ниже. В своей же личной политике Кантакузен стремился к полному устранению Палеолога; он провозгласил своего сына императором, объявил его соправителем и наследником и запретил поминать имя Иоанна Палеолога в церквах и на общественных торжествах. Однако, влияние Кантакузена в населении все более и более ослабевало; последний удар его популярности был нанесен фактом утверждения турок в Европе. Иоанн Палеолог, при содействии генуэзцев, в конце 1354 г. вступил в Константинополь. Кантакузен вынужден был отречься от престола, после чего он постригся в монахи под именем Иоасафа и провел последнюю часть своей жизни за составлением своих интересных мемуаров. В одной из греческих рукописей Парижской Национальной Библиотеки сохранились две интересных миниатюры с изображением Кантакузена; на второй из них Кантакузен, одетый в свой императорский наряд, представлен рядом со своим же изображением в монашеском одеянии. Сын его также отрекся от престола.

Сделавшийся, наконец, единодержавным императором, Иоанн V Палеолог получил, особенно после опустошений междоусобной войны и внешних неудач, весьма жалкое наследство. «Несколько островов, – по словам проф. Флоринского, – и одна провинция (Фракия), вконец разоренная и обезлюдевшая, в одном конце которой, у самой столицы, гнездились хищные генуэзцы, а с другого поднимался могущественный турецкий колосс: вот та империя, которой ему приходилось править».

Но этим семейные злоключения Иоанна V не кончились. Он разошелся со своим старшим сыном Андроником, который в 1376 г., при помощи генуэзцев, низложил отца, короновался как Андроник IV (1376–1379) и сделал соимператором своего сына Иоанна. Престарелый Иоанн V и его любимый сын и будущий император Мануил были посажены в темницу. Однако, в 1379 г. Иоанну V удалось бежать из заключения и, при помощи турок, снова вернуть себе трон. Между отцом и Андроником состоялось соглашение, продолжавшееся до смерти последнего (в 1385 г.). После этого Иоанн V, минуя своего внука, упомянутого Иоанна, короновал соимператором своего сына Мануила.

Наконец, в самом конце правления Иоанна V против него поднял восстание его внук. В 1390 г. Иоанн Младший захватил Константинополь и правил там, но только несколько месяцев, под именем Иоанна VII. Новые документы из архивов Венеции показывают, что восстание Иоанна в 1390 г. было организовано султаном Баязидом. Венецианский сенат, как всегда хорошо осведомленный о ситуации в Константинополе благодаря своим купцам, судя по всему, считал вполне вероятным, что Баязид в этой ситуации будет на византийском троне. Как бы там ни было, инструкции венецианским послам, отправленным в Константинополь в 1390 г., звучали так: «Если вы найдете сына Мурада [Баязида] в Константинополе, вы должны постараться добиться от него снятия секвестра с венецианских кораблей». Благодаря деятельному Мануилу, Иоанн V был восстановлен на престоле. Он, однако, умер в начале 1391 г. после продолжительного, бурного и несчастного царствования. Императором сделался его сын Мануил.

Новый император незадолго до своего вступления на престол женился на Елене, дочери владетеля северной Македонии Константина Драгоша (Драгаса), славянке, или, как сказал К.