Смерть его в то самое время, когда был решен поход в Италию, вызвала в Германии толки о неестественной смерти короля, будто бы отравленного придворными докторами, которых тогда вообще поставляла Италия, где была знаменитая медицинская школа в Салерно, находившаяся во владениях Рожера. Наследник Конрада, Фридрих I Барбаросса, вступивший на престол с идеями о дарованной ему Богом неограниченной императорской власти, не мог примириться с разделением своей власти в Италии с восточным императором. В трактате, заключенном вскоре после вступления Фридриха на престол между ним и папой, германский государь, величая Мануила гех, а не Imperator, как обращался к последнему Конрад, обязывался изгнать из Италии восточного императора и не дать ему возможности там обосноваться. Однако, вскоре, в силу каких-то невыясненных причин, Фридрих изменил свои планы и, по-видимому, хотел возвратиться к идее византийского союза.

В 1154 году страшный враг Византии Рожер II умер. Новый сицилийский король Вильгельм I поставил своей целью расторгнуть союз двух империй и союз Византии с Венецией. Республика св. Марка, знавшая о планах Мануила утвердиться в Италии, не могла им сочувствовать; для нее это было бы то же самое, если бы на другом берегу Адриатики утвердились норманны, т.е. оба берега находились бы в одних руках, что закрыло бы венецианским судам свободное пользование Адриатическим морем. В таких обстоятельствах Венеция порвала свои союзные отношения с Византией и, получив крупные торговые выгоды в Сицилийском королевстве, заключила союз с Вильгельмом I.

После некоторых удач византийского оружия в Южной Италии, выразившихся во взятии Бари и других городов, Вильгельм нанес войскам Мануила суровое поражение у Брундузия (Бриндизи), которое сразу уничтожило все результаты его экспедиции. Сдавшаяся грекам столица Апулии, Бари, по приказанию Вильгельма, была сравнена с землей. Один современник писал: «Могучая столица Апулии, знаменитая своей славой, сильная своим богатством, гордая благородным и знатным происхождением своих граждан, предмет общего удивления по красоте своих зданий – лежит теперь, обращенная в груду камней».

Неудачная кампания Мануила в Италии, ясно доказавшая Фридриху Барбароссе, что в данном случае дело шло об утверждении там греков, окончательно порвала и без того уже ослабнувшие узы византийского союза. Современный Фридриху Оттон Фрейзингенский писал: «Хотя (Фридрих) ненавидел Вильгельма, однако, он не желал, чтобы посторонние люди отнимали границы его империи, несправедливо захваченные неистовой тиранией Рожера». Всякая надежда на примирение с Барбароссой у Мануила исчезла, а вместе с этим исчезли и надежды на итальянские завоевания. В 1158 году между Мануилом и Вильгельмом Сицилийским был заключен мир, условия которого точно неизвестны, означавший для Византии отречение от долго лелеемых ею блестящих планов и вместе с тем «разрыв дружбы и союза между двумя империями, завязанных еще при Лотаре Саксонском и Кало-Иоанне и еще более скрепленных личными отношениями Конрада и Мануила». «С этих пор византийские вооруженные силы уже не видали более Италии».

Благодаря создавшимся новым условиям задачи византийской политики изменились. Она должна была противодействовать стремлениям Гогенштауфенов присоединить Италию, которая, с точки зрения Фридриха Барбароссы, должна была признавать его власть. Византийская дипломатия стала деятельно работать в новом направлении. Мануил, желая порвать отношения между Фридрихом и папой, искал у папского престола поддержки в своей борьбе с Фридрихом и соблазнял папу перспективой возможной церковной унии восточной церкви с западной. Вызвав борьбу между папой и германским государем, Мануил надеялся «восстановить Восточную империю во всей полноте ее прав и уничтожить аномалию, которая представлялась его взору в виде Западной империи». Однако, эти переговоры не удались, так как папы вовсе не желали попасть в зависимость от одного императора к другому; наоборот, упоенные теократическими идеалами папы XII века сами хотели достичь верховенства над императором византийским.

Когда открылась борьба между Фридрихом Барбароссой и северо-итальянскими городами, Мануил деятельно помогал последним денежными субсидиями. Разрушенные Фридрихом стены Милана были восстановлены при помощи византийского императора. Особенно деятельны были его сношения с Генуей, Пизой и Венецией, которая под угрозой немецкой опасности снова обратилась к Византии. Но Мануил, может быть, желая из-за недостатка средств воспользоваться громадными богатствами венецианских купцов на территории его государства, неожиданно велел арестовать всех находившихся в Византии венецианцев и конфисковать их имущества. Возмущенная Венеция отправила против Византии флот, который, однако, благодаря эпидемии должен был вернуться без большого успеха. По всей вероятности, при жизни Мануила добрые отношения между Венецией и Византией восстановлены не были.

Желая ответить на византийскую политику в Италии тем же, Фридрих Барбаросса вступил в сношения с самым опасным врагом Византии на востоке, с Иконийским султаном Кылыч-Арсланом, и убеждал последнего напасть на греческую империю, в надежде, что малоазиатские затруднения отвлекут Мануила от европейских дел.